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Felice Apicella's Web Page

general and thoracic surgeon

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Chirurgia Toracica



Azienda Sanitaria Locale 10 di Firenze

Ospedale "S.M.Annunziata" - 1a Chirurgia Generale-Chirurgia Toracica

via dell'Antella, 58 - 50011 Bagno a Ripoli - Antella (FI)

tel, n. 055/24.96.1 - fax n. 055/24.96.487-462

 

 

 

 

LINEE GUIDA COMPORTAMENTALI PER LA DIAGNOSI ED IL TRATTAMENTO DEI TUMORI MALIGNI DEL POLMONE (1998).

 

 

 

 

 

 

Firenze 1998

 

 

INDICE.

Introduzione

1- Premessa

2- Entità del problema Tumori del Polmone nel territorio della ex USL 10/h

3- Indagini che si possono effettuare presso l'Ospedale "S.M.Annunziata"

3.1-Radiodiagnostica

3.2-Endoscopia Toracica

3.3-Anatomia Patologica

4- Protocolli diagnostici

4.1- Pazienti non sintomatici

4.2- Pazienti sintomatici

5- Protocolli terapeutici

5.1- Terapia chirurgica

5.2- Chemioterapia

5.3- Radioterapia

6- Microcitoma

7-Chirurgia delle metastasi polmonari

8- Bibliografia

 

INTRODUZIONE.

Lo scopo di questo elaborato è quello di fornire una guida operativa pratica sulle decisioni da scegliere in presenza di pazienti che hanno o potrebbero avere un tumore maligno del polmone.

Quanto riportato è supportato dalla Letteratura e dai risultati consolidati dall'esperienza.

Si è preferito segnalare procedure certe e protocolli terapeutici i cui risultati sono sicuri, tralasciando i trattamenti controversi ed i cui risultati non sono ancora accettati come definitivi.

Molto di quanto scritto è ricavato dai protocolli diagnostici e terapeutici della FONICAP, punto di riferimento nazionale che a sua volta fa riferimento a protocolli di Istituzioni Internazionali.

L'iter diagnostico e terapeutico segue la logica di :

1-ottenere una diagnosi di natura,

2-definire la stadiazione clinica,

3-stabilire una strategia terapeutica personalizzata ed attualmente ritenuta più idonea.

I tumori del polmone possono essere benigni e maligni.

I tumori maligni possono essere primitivi o secondari.

I tumori maligni secondari sono metastasi di tumori di altri organi.

Le metastasi polmonari operabili più frequentemente sono:

adenocarcinoma del grosso intestino, osteosarcoma, sarcoma dei tessuti molli, carcinoma renale, carcinoma mammario, teratocarcinoma testicolare, carcinoma epatocellulare,melanoma.

I tumori maligni primitivi sono quelli che hanno origine da cellule dei polmoni.

Le zone anatomiche polmonari possibili sede di tumori sono:

la trachea, i bronchi, il parenchima, la pleura.

Ogni sede ha caratteristiche peculiari in funzione della biologia, della sintomatologia ed in funzione dell'incidenza.

Le tumefazioni polmonari sono scoperte in occasione di esami per altri motivi o per sintomatologia specifica ma allora spesso la malattia è in fase avanzata.

Qesta particolarità rende la terapia (spesso) palliativa e quindi con scarsi risultati sulla sopravvivenza.

Su questa realtà si basa il principio per cui "ogni tumefazione toracica (per la gravità della prognosi in caso di malignità) è da considerarsi maligna fino a dimostrazione contraria".

I tumori maligni più importanti per frequenza sono rappresentati da due classi principali:

- i tumori non a piccole cellule (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer; non microcitoma);

- il tumore a piccole cellule (SCLC, Small Cell Lung Cancer, microcitoma).

Prendiamo in considerazione per primo i tumori non microcitoma (NSCLC) e successivamente il tumore microcitoma (SCLC).

A conclusione dell'argomento si accennerà alla chirurgia delle metastasi polmonari.

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1-Premessa

Il ca.squamoso, il ca. a grandi cellule, l'adenocarcinoma ed i tipi istologici misti sono collettivamente chiamati "ca non microcitoma" del polmone (NSCLC), sono diagnosticati in circa il 75% dei pazienti con cancro del polmone.

Il trattamento di questi tre tipi cellulari principali di tumore del polmone è praticamente identico perchè, in contrasto con il tumore a piccole cellule (microcitoma), sono frequentemente localizzati al momento della diagnosi e sono più spesso trattabili con la chirurgia ma meno frequentemente rispondono alla chemioterapia e/o alla radioterapia.

Il fumo di sigarette è direttamente correlato allo sviluppo del ca NSCLC nella maggioranza dei casi.

I tumori NSCLC sono diagnosticati per la sintomatologia correlata al tumore primitivo o alla regione sede del tumore o per le metastasi a distanza o come rilievo occasionale su una radiografia del torace, raramente sono diagnosticati per la presenza di sindromi paraneoplastiche.

Lo screening di fumatori con Rx Torace periodici e l'esame citologico dell'espettorato non hanno ridotto la mortalità ma hanno permesso di diagnosticare precocemente più casi.

La diagnosi dei tumori NSCLC è fatta con fibrobroncoscopia o con agobiopsia mirata con Tc, con biopsia di metastasi regionali o distanti, oppure al momento di una toracotomia esplorativa.

I tumori NSCLC iniziano dalle cellule della mucosa bronchiale (broncogeni) con metaplasia e displasia e progressivamente aumentano il loro volume con il tempo.

Il ca a cellule squamose, molto spesso, si presenta come una lesione endobronchiale centrale, mentre il ca a grandi cellule e l'adenocarcinoma hanno la tendenza a crescere in periferia e ad infiltrare la pleura.

Fatta la diagnosi bisogna determinare l'estensione della disseminazione del tumore.

Dal momento che molti pazienti con tumore NSCLC sono sopravvissuti 5 anni e più dopo trattamento chirurgico, l'intento della stadiazione clinica è quello di selezionare i pazienti che possono essere trattati chirurgicamente con scopo curativo oltre a quello di poter confrontare i risultati delle terapie per gruppi di pazienti omogenei dal punto di vista della estensione della malattia.

I fattori prognostici più importanti nei pazienti con ca NSCLC sono l'estensione della disseminazione del tumore,lo stato fisico e l'entità della perdita di peso.

I pazienti in stadio clinico IA e IB del ca NSCLC, in cui il tumore è confinato all'interno della pleura viscerale(IA), sono trattati con la chirurgia e chemioterapia ogni volta che sia possibile, con sopravvivenza a 5 anni del 61% e 38% rispettivamente.

I pazienti in stadio clinico IIA e IIB, in cui il tumore infiltra la pleura viscerale o ha metastatizzato ai linfonodi omolaterali o ai linfonodi sottocarenali, sono trattati chirurgicamente e con radioterapia/chemioterapia ed hanno una sopravvivenza a 5 anni del 34% e 24% rispettivamente.

I pazienti in stadio clinico IIIA ,con linfonodi N1 e/o N2, hanno una sopravvivenza a 5 anni che varia dal 9% al 13% con trattamento chirurgico e chemio-radioterapico.

Nei pazienti con ca NSCLC trattati chirurgicamente , la radioterapia post-operatoria riduce le recidive locali ma non aumenta la sopravvivenza.

I pazienti in stadio clinico IIIB, in cui il tumore è più esteso dello stadio IIIA ma senza metastasi a distanza, sono trattati con radioterapia (con associata o meno la chemioterapia) e sopravvivono in media a 5 anni meno del 5%.

La radioterapia può curare una piccola frazione di pazienti con ca NSCLC in stadio clinico III e forse 15% e 20% di pazienti in stadio I e II che non possono essere trattati chirurgicamente.

I pazienti in stadio clinico IV, in cui sono presenti metastasi a distanza al momento della diagnosi,occasionalmente sono viventi a 5 anni (meno del 1%).

Pazienti selezionati,in stadio clinico IV, con 1 metastasi cerebrale o 1 metastasi surrenalica, dopo trattamento chirurgico sia della lesione polmonare che della metastasi cerebrale o surrenalica, sopravvivono anche 2 anni invece dei 4 mesi (in media) di quelli non trattati.

La chemioterapia non aumenta la sopravvivenza dei pazienti con ca NSCLC (a qualsiasi stadio appartengono), può agire aumentando l'intervallo libero da malattia nei pazienti operati o trattati con radioterapia.

La radioterapia ad alte dosi (più di 6.000 cGy) frazionate è associata a migliore controllo locale e piu alta percentuale di risposte positive di quanto scritto in precedenza ma non aumenta la sopravvivenza, molto probabilmente perchè non può controllare le metastasi a distanza che successivamente si presentano.

Il microcitoma (SCLC) da un punto di vista biologico è caratterizzato da alta malignità, da una rapida crescita, da una veloce disseminazione ed infine da una notevole sensibilità ai farmaci antiblastici.

La classificazione utilizzata per la stadiazione e' quella in vigore dal Luglio 1997 ed accettata da AJCC ed UICC (Mountain C.F.,"Revisions in the International System for Staging Lung Cancer",Chest 1997;111:1710-17).

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2-Entità del problema Tumori Maligni del Polmone nel territorio della ex USL 10/h.

Nella ex USL 10/H , come può essere rilevato dal Registro Tumori della Regione Toscana , il tumore del polmone per gli anni 1985-87 (complessivamente considerato) ha una incidenza paragonabile al tumore della mammella ( vedi grafico 1)

 

 

grafico 1

 

grafico 1: incidenza del ca del polmone nella popolazione della USL 10/h espressa in numeri assoluti per 100.000 abitanti

 

 

confrontata con i tumori dell'apparato digerente e con il tumore della mammella

Come si può vedere dal grafico il problema tumori del polmone richiede un impegno notevole di risorse, quanto meno pari a quello che si realizza per il tumore della mammella.

A differenza del tumore della mammella, in cui è possibile agire a livello di screening per la diagnosi precoce, nel tumore del polmone si può solo agire a livello di diagnosi precoce nei pazienti sintomatici e solo ridurre i tempi di diagnosi sia per i pazienti sintomatici che per i pazienti asintomatici.

Altra differenza significativa rispetto al tumore della mammella è che conosciamo la causa principale del tumore del polmone, il fumo, per cui l'abolizione del fumo riduce drasticamente l'inidenza del tumore maligno del polmone.

Se consideriamo i risultati ottenibili con moderni trattamenti nei vari stadi della malattia (vedi grafico 2)

 

 

grafico 2

 

grafico 2: percentuale di sopravivenza di pazienti per stadi clinici in rapporto ai vari stadi a 5 anni.

 

 

si intuisce che bisogna produrre il massimo sforzo per diagnosticare più pazienti possibile in stadio I-II per poter avere i migliori risultati nel trattare questo tipo di patologia.

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3- Indagini che si possono effettuare presso l'Ospedale "S.M.Annunziata".

3.1- Radiodiagnostica

Gli esami effettuabili presso la SA Radiodiagnostica dell'Ospedale "S.M.Annunziata" (finalizzati alla diagnosi di natura di una tumefazione polmonare ed in parte per lo staging ) sono:

- Rx Torace, in due proiezioni

- Rx Stratigrafia

- Tc Torace

- ecografia

- agobiopsia trans-toracica, con ago sottile, percutanea, in anestesia locale, sotto guida Tc

 

3.2- Endoscopia Toracica

Nell'ambito dell' Ospedale "S.M.Annunziata" è possibile richiedere tutte le prestazioni dell'Endoscopia Toracica.

L'Endoscopia Toracica è la sezione della Chirurgia Toracica che si occupa della diagnostica invasiva della patologia pleurica, della patologia del polmone, della patologia mediastinica e della patologia bronchiale.

Fondamentalmente è divisa in due sottosezioni:

- la broncologia

- la toracoscopia.

Broncologia ( video-fibro-tracheo-broncoscopia).

L'esame broncologico si effettua con il fibro-broncoscopio, uno strumento a fibre ottiche del diametro di circa 4 mm, che permette, in anestesia locale, di esplorare tutto l'albero tracheo-bronchiale; il fibro-broncoscopio è collegato ad una telecamera con cui si ha una registrazione video.

Con la video fibro-broncoscopia è possibile (oltre all'esame ispettivo diretto) effettuare:

-lavaggio bronchiale per esame citologico

-BAL (lavaggio bronchiolo-alveolare) per esame citologico e/o microbiologico

-spazzolamento della mucosa (allestimento di vetrino per esame citologico)

-biopsia (per esame istologico)

-biopsia trans-bronchiale per esame citologico (interstiziopatie, tumefazioni non raggiungibili sotto Tc, linfonodi mediastinici)

Toracoscopia (video-toracoscopia).

Per toracoscopia si intende l'esame dello spazio pleurico e di tutte le strutture correlate.

L'esame è condotto in anestesia locale, introducendo uno strumento cannulare collegato ad una telecamera che permette di registrare l'esame e tutte le manovre che si effettuano.

Con la video-toracoscopia (oltre all'esame ispettivo diretto) è possibile effettuare:

-biopsia della pleura

-biopsia di lesioni raggiungibili durante l'esame

Quando la video-toracoscopia è effettuata in anestesia generale si ampliano le possibilità di utilità, infatti può sostituire la mediastinoscopia (indagine invasiva condotta in anestesia generale) per la stadiazione del tumore polmonare specialmente in presenza di sospetti N3.

 

 

 

 

 

3.3 Carcinoma polmonare: anatomia patologica

3.3.1 Le attività dell'anatomia patologica nel carcinoma polmonare possono essere suddivise in tre momenti:

a) il momento pre-terapeutico ha per scopo la diagnosi certa, in soggetti asintomatici a rischio e in soggetti sintomatici durante l'accertamento clinico.

b) il momento post-terapeutico determina le caratteristiche patologiche e l'estensione del tumore (pTNM) con le conseguenti implicazioni prognostiche e terapeutiche.

c) l'autopsia è il momento di controllo delle valutazioni precedenti e consente la stadiazione finale (staging autoptico).

3.3.2 Il momento pre-terapeutico si avvale della citologia, dell' istologia, della istochimica e della immunocitochimica. Talora può essere necessaria la microscopia elettronica.

3.3.3 La citologia ha impiego nella diagnosi in fase preclinica (prevenzione secondaria) e nella fase clinica (pz. asintomatici) e consente l'accertamento dell'esistenza di una neoplasia polmonare e la sua tipizzazione.

Il referto citologico può essere così articolato:

- Negativo (assenza di cellule maligne);

- Positivo (presenza di cellule maligne);

- Sospetto (presenza di cellule atipiche non conclusive per malignità)

- Materiale inadeguato.

Nei casi positivi sarà indicato, se possibile, il tipo istologico, o almeno se il tumore è o no un microcitoma.

Nei casi sospetti sarà ulteriormente specificato il tipo di reperto:

- cellule displastiche bronchiali;

- cellule atipiche per fenomeni regressivi, flogistici, rigenerativi, iatrogeni etc.

- cellule atipiche in numero insufficiente per una diagnosi di malignità.

La sensibilità (capacità di escludere i falsi negativi ) della citologia è dell' 80 %, la specificità (capacità di escludere i falsi positivi) è del 99 %. Il falso negativo può essere dovuto a cause intrinseche del tumore (necrosi, dimensioni piccole), all'inadeguatezza del materiale (quando non corrisponde alla lesione) o a motivi tecnici (allestimento dei preparati). Il falso positivo può essere dovuto a condizioni patologiche (infezioni polmonari, bronchiectasie) o radio e chemioterapia.

Le possibilità e i limiti della citologia possono essere cosi sintetizzati:

- diagnostica in modo conclusivo la maggioranza dei carcinomi polmonari;

- permette di escludere un carcinoma se ripetutamente negativa in pz. asintomatici;

- non permette di escludere un carcinoma, anche se ripetutamente negativa, in pz. sintomatici o con Rx positivo o sospetto;

- permette una diagnosi conclusiva in caso di carcinoma a piccole cellule;

- non permette una diagnosi conclusiva in caso di carcinoma a cellule squamose, di adenocarcinoma o di carcinoma anaplastico a grandi cellule, per l'esistenza delle forme combinate.

3.3.4 I materiali sui quali è effettuato l'esame citologico sono:

1. Espettorato.

L'esame citologico dell'espettorato viene eseguito in pz. asintomatici e in pz. sintomatici. Vengono prelevati 3 o 5 campioni in giorni successivi, preferibilmente al mattino. La saliva o le secrezioni nasofaringee non sono adatte allo scopo. L'espettorazione può essere facilitata con aerosol riscaldato. Il materiale è raccolto in un contenitore e inviato a fresco entro 4 ore ( per striscio ) oppure fissato in formalina tamponata al 10 %, in pari quantità rispetto al materiale, può essere inviato senza limiti di tempo. La sensibilità è elevata, specie per le neoplasie centrali e aumenta col numero dei campioni esaminati.

2. Broncoaspirato.

L'esame citologico del broncoaspirato è eseguito in pz. sintomatici. Il materiale può essere strisciato su vetrino e fissato con spray (citofix), con colorazione e lettura immediata, oppure raccolto in un contenitore e fissato con formalina.

3. Liquido di lavaggio bronchiale.

L' esame è eseguito in pz. sintomatici. Il materiale è raccolto in un contenitore e fissato in formalina in pari quantità.

4. Brushing bronchiale.

E' eseguito in pz. sintomatici. Il materiale è strisciato su vetrino e fissato con citofix.

La colorazione e la lettura può essere immediata.

5. Agoaspirato con ago sottile (FNAB), anche eco o TC guidato.

E' eseguito in pz. sintomatici. Il materiale è strisciato su vetrino e fissato con citofix.

La colorazione e la lettura può essere immediata.

5. Agoaspirato con ago sottile (FNAB), anche eco o TC guidato.

E' eseguito in pz. sintomatici. Il materiale è strisciato su vetrino e fissato con citofix.

La colorazione e la lettura può essere immediata.

6. Liquido pleurico.

L' esame è eseguito in pz. sintomatici. Il liquido è raccolto in un contenotire e fissato in formalina in pari quantità.

Tutti i materiali inviati per l'esame citologico devono essere corredati da un foglio informativo coi dati clinici del paziente ( vedi scheda )

 

3.3.5 L' istologia pre-terapeutica (biopsia) ha impiego nella fase clinica della malattia e consente l'accertamento dell' esistenza di una neoplasia e la sua tipizzazione. L'esame può essere eseguito mediante inclusione in paraffina (esame istologico per inclusione) o mediante congelamento al criostato (esame istologico estemporaneo intraoperatorio). Il prelievo tessutale deve essere il più ampio possibile, in zona esente da fenomeni flogistico-necrotici, preferibilmente in più frammenti per evitare che il materiale risulti insufficiente con conseguenti inutili disagi per il pz. I frammenti inviati per l'esame istologico per inclusione devono essere immediatamente fissati in formalina 10 %, in adeguata quantità (rapporto 1:20); i frammenti per esame istologico estemporaneo vanno consegnati a fresco. Tutti i materiali vanno corredati da un foglio informativo coi dati clinici del paziente ( vedi scheda ).

La biopsia consente la diagnosi della neoplasia nel 100 % dei casi, a condizione che il prelievo sia rappresentativo della lesione e che i fenomeni flogistico-regressivi siano modesti o assenti. La tipizzazione può offrire un margine di errore per motivi inerenti le caratteristiche della neoplasia o la soggettività del patologo.

Le cause di possibili errori dell' istologia pre-terapeutica possono essere:

- inidonea scelta del tipo di indagine (es. biopsia bronchiale in neoplasia polmonare periferica);

- prelievo in zona non patologica;

- prelievo in zona periferica della lesione;

- prelievo troppo piccolo;

- prelievo danneggiato (per compressione, frammentazione etc.);

- prelievo non fissato tempestivamente e adeguatamente;

- erroneo allestimento del preparato istologico (inclusione, taglio, colorazione);

- presenza di gravi fenomeni flogistico-necrotici intratumorali;

- esistenza di forme combinate (errore nella tipizzazione).

Nella fase pre-terapeutica tuttavia la tipizzazione non riveste particolare rilevanza, salvo la distinzione tra carcinoma a piccole cellule e altre forme (carcinomi non-piccole cellule). In generale una diagnosi di carcinoma a piccole cellule non è suscettibile di errore di tipizzazione, una diagnosi di carcinoma non-piccole cellule è suscettibile di errore per la esistenza delle forme combinate.

3.3.6 I materiali per l'istologia pre-terapeutica sono ottenute mediante varie procedure diagnostiche:

1. Biopsia bronchiale (è il metodo più usato, per le neoplasie centrali);

2. Biopsia polmonare transbronchiale (casi con endoscopia e citologia negative), eseguita sotto controllo fluoroscopico;

3. Agobiopsia polmonare transparietale TC guidata (neoplasie periferiche con endoscopia negativa);

4. Biopsia pleurica sotto controllo endoscopico (neoplasie periferiche o neoplasie centrali per la valutazione della diffusione della neoplasia);

5. Biopsia polmonare toracotomica (per esame estemporaneo intraoperatorio);

6. Biopsia mediastinica (durante mediastinoscopia o mediante mediastinotomia);

7. Biopsia su presunte metastasi a distanza (biopsia osteomidollare, epatica etc.).

3.3.7 La biopsia estemporanea intraoperatoria è usata per ottenere la certezza diagnostica in corso di intervento chirurgico; in casi in cui le precedenti procedure non hanno fornito una diagnosi definitiva è obbligatoria. Inoltre è utile per avere conferma dell'operabilità del pz., per la scelta dell'intervento più idoneo, per valutare l'eventuale interessamento della trancia di sezione bronchiale.

3.3.8 L'istochimica è usata nella tipizzazione del carcinoma polmonare. La P.A. S. reazione dopo digestione con diastasi, l' Alcian blu e la colorazione al mucicarminio dimostrano la presenza di mucine (adenocarcinoma, carcinoma adenosquamoso). La immunocitochimica è utile nella diagnosi e nella tipizzazione dei tumori (citocheratine, antigene carcinoembrionale, neurofilamenti etc.)

 

3.3.9. Il momento post-terapeutico si avvale dell'esame anatomopatologico macroscopico del materiale di exeresi e dell'istologia mediante inclusione. Lo scopo è lo studio delle caratteristiche morfologiche e dell'estensione della neoplasia, con raccolta dei dati necessari per la stadiazione ( staging ) del paziente, e la definitiva tipizzazione del tumore.

Lo staging patologico (pTNM) è il completamento dello staging clinico (cTNM) e chirurgico (sTNM). Il materiale di exeresi varia col tipo di intervento chirurgico (polmone, lobo, segmenti, tumorectomia). Il pTNM riflette il materiale asportato, per cui vi è necessità che durante l'intervento vengano asportate le stazioni linfonodaliche consentano una valutazione del parametro N. Le stazioni N2 -linfonodi mediastinici omolaterali-, ed N3 - linfonodi mediastinici controlaterali- sono reperite ed identificate dal chirurgo. Le stazioni N1 -linfonodi ilari (intorno al bronco principale), interlobari (intorno a bronchi lobari) e intraparenchimali (lobari, segmentari e subsegmentari)- sono reperite dal patologo. Il parametro M è valutato quando viene prelevato materiale da una sospetta metastasi. La eventuale negatività non consente naturalmente di escludere metastasi in altre sedi, per cui è usata la sigla MX, piuttosto che MO.

Il materiale di exeresi è inviato in un contenitore di dimensioni adeguate, con adeguata quantità di formalina, adeguatamente etichettato coi dati del pz. e accompagnato da un foglio contenete i dati clinici (vedi scheda); punti di rèpere chiari saranno apposti prima dell'invio per consentire l'orientamento spaziale del pezzo e utile risulta la perfusione del fissativo nell' albero bronchiale.

Oltre ai frammenti per valutare il tipo istologico, sono effettuati altri prelievi per studiare l'estensione del tumore, il suo rapporto con l'albero bronchiale e coi vasi, l'eventuale infiltrazione della pleura viscerale, di altre strutture contigue, la presenza di

altra patologia associata (atelectasia, polmonite ostruttiva), la presenza di metatstasi linfonodali, la eventuale infiltrazione neoplastica del margine di escissione chirurgica.

3.3.10 Profili anatomoclinici del carcinoma polmonare non-piccole cellule.

Il carcinoma non-piccole cellule comprende il carcinoma a cellule squamose, l'adenocarcinoma, il carcinoma a grandi cellule e il carcinoma adenosquamoso, più altri istotipi rari ( carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoideo cistico etc.).

3.3.10.1 Carcinoma a cellule squamose.

E' l' istotipo più frequente nei paesi occidentali e quello maggiormente correlato al fumo di sigaretta. L' 80% colpisce i maschi; il rapporto maschi : femmine è 6-15: 1. La metà dei casi insorge nei grossi bronchi (principale, lobare, segmentario) con una crescita endobronchiale che spesso causa atelectasie, broncopolmoniti etc. e anche extrabronchiale con infiltrazione del parenchima, dei linfonodi e dei vasi polmonari. Le forme periferiche di presentano come noduli o masse, spesso necrotiche ed escavate.

I carcinomi squamosi centrali mostrano occasionalmente una crescita intraepiteliale nella mucosa bronchiale, per cui è utile l'esame estemporaneo del margine di sezione chirurgica. I carcinomi squamosi periferici possono infiltrare la parete toracica, il mediastino e il diaframma, ma una carcinomatosi pleurica è rara. I versamenti di conseguenza possono non essere neoplastici, ma reattivi, come la citologia può confermare. La sopravvivenza a 5 anni è del 63% al I stadio, del 47 al II, del 28 al IIIA, del 5 al IIIB, dello 0 al IV stadio. Il termine di carcinoma precoce ("early carcinoma") è stato applicato ad un tumore che ha le seguenti caratteristiche: origina in un bronco maggiore (sopra la biforcazione del bronco segmentale), è confinato alla parete del bronco, non ha dato metastasi linfonodali; queste forme hanno una sopravvivenza a 5 anni del 90%.

3.3.10.2 Adenocarcinoma (compreso il carcinoma bronchioloalveolare)

E' l'istotipo più frequente in Oriente e in aumento in Occidente. Più colpiti i maschi, ma con rapporto maschi-femmine minore rispetto al carcinoma squamoso (2:1). La metà dei carcinomi polmonari nella donna sono adenocarcinomi. Insorge alla periferia dell'albero bronchiale; l'escavazione è rara. Le forme ben differenziate spesso infiltrano la pleura, si diffondono nella cavità pleurica e dànno un versamento neoplastico, le forme poco differenziate tendono ad invadere direttamente la parete toracica. Una alta percentuale di adenocarcinomi insorge in associazione ad una cicatrice e d'altra parte il 72% dei carcinomi su cicatrice sono adenocarcinomi. I vasi linfatici sono spesso coinvolti con metastasi linfonodali, anche senza ingrandimento delle linfoghiandole. Più degli altri tipi istologici, tende a dare metastasi intrapolmonari, per via linfatica, ematica e attraverso le vie aeree. Metastatizza a distanza in vari organi. Le sopravvivenz e sono 69% al I stadio, 40 al II, 17 al IIIA, 4 al IIIB, 7 al IV.

3.3.10.3 Carcinoma a grandi cellule

E' una diagnosi di esclusione, per i casi che non possono essere classificati come carcinomi squamosi o adenocarcinomi. Sono maggiormente periferici, il rapporto maschi-femmine e di 4-5 : 1, hanno forma sferica, con margini ben definiti. Il tumore infiltra frequentemente la parete toracica e una sede metastatica frequente è l'intestino tenue (carcinoma a cellule giganti). Le sopravvivenze sono simili a quelle dell'adenocarcinoma .

3.3.10.4 Carcinoma adenosquamoso

E' un tumore composto da una commistione di carcinoma squamoso e di adenocarcinoma, comprendente il 3.5% dei casi. Può essere centrale e periferico. Teoricamente può essere il risultato di a) una collisione tra un carcinoma squamoso e un adenocarcinoma, b) un adenocarcinoma con metaplasia squamosa, c) cellule bipotenziali in differenziazione squamosa e ghiandolare o d) un carcinoma muco-epidermoide poco differenziato.

3.3.11 Carcinoma a piccole cellule (microcitoma).

Comprende il 20-25% di tutti i carcinomi polmonari ed è strettamente correlato con il fumo di sigaretta.

Colpisce di più i maschi, ma con un rapporto maschi : femmine di circa 4 : 1.Le età più interessate sono quelle media-avanzata con una età media alla diagnosi di 59 anni.

Può insorgere nei grossi bronchi o alla periferia dell'albero bronchiale; le forme centrali possono diffondersi longitudinalmente sotto l'epitelio bronchiale o formare un nodulo bronchiale,che poi coinvolge il parenchima polmonare;le forme periferiche si presentano come noduli solidi a margini netti.I linfonodi mediastinici sono invasi molto precocemente e spesso massivamente.

Precoci sono le matastasi ad organi distanti (fegato, cervello, ossa, etc.). La sopravvivenza globale a 5 anni è vicino allo 0:

-la sopravvivenza allo stadio I è del 44%;

-la sopravvivenza allo stadio II è del 33%;

-la sopravvivenza allo stadio III/a è del 22%;

-la sopravvivenza allo stadio III/b è dell'11%

-la sopravvivenza allo stadio IV è del 0%

 

3.3.12 Metastasi.

Essendo un organo filtro della corrente ematica, il polmone presenta la più alta incidenza di metastasi.La distinzione tra metastasi e carcinoma primitivo è facile solo quando il tumore secondario mostra elementi caratteristici, come in certi adenocarcinomi del colon o del rene.

Diverso è il caso di metastasi di carcinoma a cellule squamose (dalla cervice uterina,cavità orale, esofago, etc) o di adenocarcinoma a grado di differenziazione basso, nei quali è impossibile una differenziazione puramente istologica.In questi casi,a favore delle matastasi può deporre la eventuale presenza di trombi neoplastici nei rami dell'arteria polmonare nella zona interessata.La distinzione tra carcinoma primitivo e metastasi rimane dunque un problema da affrontare con approccio multidisciplinare tenendo conto dei dati anamnestici,clinici,radiologici e anatomo-patologici.

 

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4- Protocolli Diagnostici

Il tumore del polmone può avere un accrescimento centrale, endobronchiale o periferico ed avere una diffusione regionale locale, di apparato o extra-apparato

Sintomi secondari all'accrescimento centrale o endobronchiale del tumore primitivo:

tosse

emottisi

affanno e stridore

dispnea da ostruzione

polmonite ostruttiva (febbre,tosse produttiva)

Sintomi secondari all'accrescimento periferico del tumore primitivo:

dolore da infiltrazione della pleura o della parete toracica

tosse

dispnea su base restrittiva

ascesso polmonare da escavazione del tumore

Sintomi correlati alla diffusione regionale del tumore nel torace per contiguità o per diffusione metastatica ai linfonodi distrettuali:

ostruzione tracheale

compressione esofagea con disgagia

paralisi del nervo ricorrente con disfonia

paralisi del nervo frenico con sollevamento dell'emidiaframma e dispnea

paralisi del simpatico con sindrome di Horner

infiltrazione dell'ottavo nervo cervicale e del primo toracico con dolore ulnare e sindrome di Pancoast

sindrome della vena cava superiore da ostruzione vascolare

estensione a pericardio e cuore con tamponamento

aritmia e insufficienza cardiaca

ostruzione linfatica con versamento pleurico

diffusione linfangitica all'interno dei polmoni con ipossiemia e dispnea

 

Principali sindromi paraneoplastiche:

Sintomi sistemici:

anoressia, cachessia (31%)

febbre (21%)

immunodeficienza

Endocrine (12%)

secrezione ectopica di ormone paratiroideo; ipercalcemia (epidermoide)

secrezione anomala di ormone antidiuretico: iponatriemia (microcitoma)

secrezione ectopica di ACTH: sindrome di Cushing (microcitoma)

Scheletriche:

fratture (29%)

osteoartropatia polmonare ipertrofica: periostite (adenocarcinoma) (1-10%)

Neurologiche-miopatiche (1%):

sindrome miastenica: sindrome di Eaton-Lambert (microcitoma)

neuropatie periferiche

degenerazione cerebellare subacuta

degenerazione corticale

polimiosite

Trombotiche (1-4%):

tromboflebiti migranti, sindrome di Trosseau: trombosi venose

endocardite trombotica non batterica (marantica): embolie arteriose

coagulazione intravasale disseminata: emorragia

Cutanee (1%):

dermatomiosite

acanthosis nigricans

Ematologiche (8%):

anemia

granulocitosi

leucoeritroblastosi

Renali (< 1%):

sindrome nefrosica

glomerulonefrite

La FONICAP (Forza Operativa Nazionale Italiana Contro il Cancro del Polmone) raccomanda di ottenere la diagnosi di natura nel limite di 7-10 giorni (esame radiologico, esame citologico, fibrobroncoscopia) per evitare che la neoplasia possa subire una evoluzione ed una diffusione non più controllabili.

In riferimento alla clinica si considerano pazienti "senza sintomi dell'apparato respiratorio" e pazienti "con sintomi".

4.1 - pazienti non sintomatici:

4.1.1-pazienti non sintomatici con Rx Torace negativa: pazienti a rischio (fumatori con bronchite cr,fumatori che lavorano in ambiente di lavoro a rischio):

citologia su espettorato

4.1.2-pazienti non sintomatici con Rx Torace positiva/sospetta: pazienti che in occasione di esami per altri motivi scoprono una opacità radiologica toracica:

citologia su espettorato-BK

fibrobroncoscopia

Tc Torace

agb-Tc

 

4.2-pazienti sintomatici:

4.2.1-sintomi generici apparato respiratorio

citologia su espettorato-BK

Rx Torace (due proiezioni)

fibrobroncoscopia

 

4.2.2-emoftoe

citologia su espettorato-BK

Rx Torace (due proiezioni)

fibrobroncoscopia

Tc Torace

 

4.2.3-sindrome paraneoplastica

citologia su espettorato

Rx Torace ((due proiezioni)

fibrobroncoscopia

Tc Torace

Scintigrafia Polmonare con Gallio ?

 

 

 

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5- Protocolli terapeutici

Il tipo di trattamento che verrà indicato è quello che attualmente è codificato e con risultati certi,verificati e costanti nei maggiori centri di Chirurgia Toracica; sono stati esclusi i trattamenti controversi e non ancora suffragati da risultati verificati da trial clinici .

Per impostare un programma terapeutico, ai fini di poter confrontare i risultati di casistiche omogenee, è indispensabile inserire i pazienti in stadi secondo il sistema TNM aggiornato al 1997 ed attualmente in vigore.

Della stadiazione consideriamo tre tipi:

-stadiazione clinica (TNM)

-stadiazione chirurgica (cTNM)

-stadiazione anatomo patologica (pTNM)

La stadiazione clinica è quella più vulnerabile perchè a volte si ha una sottovalutazione ed in altri casi si può avere una sopravalutazione del paziente.

Con la stadiazione clinica si stabilisce la strategia terapeutica.

La realtà della fase della storia naturale del tumore del polmone si ha con la stadiazione anatomo-patologica che molto spesso costringe a variare il programma terapeutico e ci permette di precisare meglio la prognosi.

Nella valutazione dei risultati del trattamento del tumore maligno del polmone è necessario riferirsi a pazienti stadiati con anatomia patologica mentre molto spesso si hanno riferimenti a stadiazioni cliniche.

Stadiazione (staging clinico).

Il razionale della stadiazione si basa sulla necessità di definire le dimensioni e la sede del tumore (T), la distanza del tumore dagli orifici dei bronchi lobari o bronchiali principali (T) , la presenza o meno di linfonodi mediastinici omolaterali o controlaterali (N) , la presenza o meno di metastasi a distanza (M); più in particolare:

T - T umore primitivo.

Tx- il tumore primitivo non può essere definito o ne è provata l'esistenza per la presenza di cellule maligne nell'escreato o nel liquido di lavaggio bronchiale, ma non è visualizzato con le tecniche per immagini o con la broncoscopia.

T0- no evidenza di tumore primitivo.

Tis- carcinoma in situ.

T1- tumore di 3 cm o meno nella sua dimensione massima, circondato da parenchima o da pleura viscerale,alla broncoscopia non si rilevano segni di invasione più prossimale del bronco lobare (per es. non nel bronco principale).

T2- tumore con alcuna delle seguenti caratteristiche di dimensione od estensione:

-superiore a 3 cm nella dimensione massima,

-interessamento del bronco principale, 2 cm o più distalmente alla carena;

invasione della pleura viscerale; associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare ma non interessa il polmone in toto.

T3- tumore di qualunque dimensione che invade direttamente alcune delle seguenti strutture: parete toracica (inclusi i tumori del sulcus superiore), diaframma, pleura madiastinica, pericardio, pleura parietale; o tumore del bronco principale a meno di 2 cm distalmente alla carena ma senza interessamento della carena stessa; o associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva del polmone in toto.

T4- tumore di qualunque dimensione che invade alcune delle seguenti strutture: madiastino,cuore, grossi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali, carena; o tumore con versamento pleurico e/o pericardico maligno.

N - linfo N odi regionali.

Nx- i linfonodi regionali non possono essere definiti.

N0- non metastasi nei linfonodi regionali.

N1- metastasi nei linfonodi omolaterali peribronchiali e/o omolaterali ilari, compresa la estensione diretta.

N2- metastasi nei linfonodi omolaterali mediastinici e/o in quelli sotto la carena.

N3- metastasi nei linfonodi mediastinici controlaterali, negli ilari controlaterali, negli scalenici o nei sopraclavicolari omolaterali o controlaterali.

M - M etastasi a distanza.

Mx- la presenza di metastasi a distanza non può essere accertata.

M0- non metastasi a distanza.

M1- metastasi a distanza.

 

Stadi:

0: carcinoma in situ

IA: T1N0M0

IB: T2N0M0

IIA: T1N1M0

IIB: T2N1M0

T3N0M0

IIIA: T3N1M0

T1N2M0

T2N2M0

T3N2M0

IIIB: T4 any N M0

any T N3M0

IV: anyT anyN M1

AJCC-UICC

 

tabella degli stadi

0

IA

IB

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IV

carc situ

T1N0M0

T2N0MO

T1N1MO

T2N1M0

T3N1M0

T4N0M0

ANY T

 

 

 

 

T3N0M0

T1N2M0

T4N1M0

ANY N

 

 

 

 

 

T2N2M0

T4N2M0

M1

 

 

 

 

 

T3N2M0

T1N3M0

 

 

 

 

 

 

 

T2N3M0

 

 

 

 

 

 

 

T3N3M0

 

 

 

 

 

 

 

T4N3M0

 

 

 

 

 

Per la stadiazione clinica si ricorre ai seguenti esami che attualmente sono ritenuti indispensabili:

fibro-broncoscopia (presenza di tumore endobronchiale, rapporti con il bronco principale o con la carena tracheale)

Tc Cranio ( presenza di metastasi, sempre o su indicazione di sintomatologia?)

Tc Torace (per definire il T e l'N)

Tc Addome superiore ed ecografia addome superiore (presenza di metastasi)

Scintigrafia ossea Total Body (presenza di metastasi)

RMN ( per T per definire eventuali infiltrazione dei vasi) ?

Video-Toracoscopia-Mediastinica per biopsia di linfonodi? (per N)

Rx esofago con mdc (nel sospetto di infiltrazione del viscere) ? (per T)

5.1- Terapia chirurgica.Trattamento dei tumori maligni del polmone non microcitoma (NSCLC).

Il tumore del polmone è una patologia chirurgica.

L'intervento chirurgico è la cura per il tumore del polmone.

Purtroppo il beneficio del trattamento chirurgico è evidente solo quando la malattia è limitata al polmone e non ha superato i linfonodi ilo-mediastinici omolaterali.

La operabilità di un paziente è di due tipi:

-operabilità oncologica (l'intervento chirurgico è effettuato nella "fase utile" della storia biologica del tumore;

-operabilità tecnica (possibilità tecnica di effettuare l'intervento chirurgico).

I pazienti con tumore maligno del polmone sono selezionati in base alla operabilità (dal punto di vista oncologico):

- pazienti operabili

- pazienti non operabili.

5.1.1- Pazienti operabili.

La terapia chirurgica si basa sulla exeresi parenchimale e sulla linfoadenectomia mediastinica; l'exeresi parenchimale si estende dalla resezione atipica, alla lobectomia, alla pneumonectomia; in casi particolari si esegue la sleeve-lobectomy (lobectomia con resezione anastomosi del bronco principale) o la sleeve-pneumonectomy (pneumonectomia con resezione della carena tracheale e rianastomosi del bronco principale del polmone residuo).La terapia chirurgica è la terapia base nel tumore del polmone e realizza la cura del tumore quando questo è limitato al parenchima come negli stadi I e II:

stadio I (sopravvivenza a 5 anni: 45%); stadio II (sopravvivenza a 5 anni: 25%):

exeresi polmonare+linfoadenectomia mediastinica.

La differenza di sopravvivenza tra il primo ed il secondo stadio è dovuta al fatto che nel II stadio ci sono i linfonodi lobari infiltrati (N1).

La terapia chirurgica è ancora indispensabile nello stadio III/a, in questo stadio è dimostrato che associare dopo il trattamento chirurgico la chemioterapia e/o la radioterapia offre maggiori percentuali di sopravvivenza:

stadio III/a (sopravvivenza a 5 anni: 15%):

exeresi chirurgica+linfoadenectomia mediastinica, successivamente chemioterapia

(la peggiore sopravvivenza in questo stadio è dovuta alla infiltrazione dei linfonodi mediastinici, N2);

Possibili alternative (da discutere):

-chemioterapia+radioterapia, exeresi chirurgica+linfoadenectomia mediastinica,chemioterapia+radioterapia;

-chemioterapia, exeresi chirurgica+linfoadenectomia mediastinica, chemioterapia

-chemioterapia, exeresi chirurgica+linfoadenectomia,chemioterapia+radioterapia

-radioterapia, exeresi chirurgica+linfoadenectomia mediastinica, radioterapia

 

5.1.2- Pazienti non operabili.

Dallo stadio III/b in poi si considerano i pazienti non operabili e quindi si può considerare una strategia per il trattamento chemio/radioterapico.

Alcuni pazienti dello stadio clinico III/b possono beneficiare del trattamento chirurgico in casi selezionati, in particolare quando con il trattamento chemioterapia e/o radioterapia si ottiene il recupero ad uno stadio III/a.

stadio III/b (sopravvivenza a 5 anni : 5%):

chemioterapia e/o radioterapia;

chemioterapia e/o radioterapia, exeresi chirurgica +linfoadenectomia mediastinica se si è ottenuto un passaggio allo stadio III/a, successivamente chemioterapia e/o radioterapia;

Lo stadio clinico III/b è caratterizzato dalla infiltrazione dei linfonodi controlaterali (N3) o dal T4 con ogni N.

Nello stadio clinico IV (presenza di metastasi) pazienti selezionati possono essere sottoposti ad intervento chirurgico, in particolare quei pazienti che avendo una malattia limitata al polmone con N1-2 hanno 1 metastasi cerebrale; recentemente lo stesso atteggiamento aggressivo ha evidenziato una più lunga sopravvivenza anche nei pazienti con 1 metastasi ad 1 surrene.

stadio IV (sopravvivenza a 5 anni: 1%):

chemioterapia e/o radioterapia;

per metastasi unica cerebrale e T2-3,N1-2: exeresi chirurgica polmonare+linfoadenectomia mediastinica+exeresi della metastasi; successivamente chemioterapia e/o radioterapia;

per metastasi unica surrenalica e T2-3,N1-2: exeresi chirurgica polmonare+linfoadenectomia mediastinica+exeresi della metastasi; successivamente chemioterapia e/o radioterapia;

Problemi clinici particolari.

Casi particolari sono quei pazienti che non sono operabili ma presentano versamento pleurico maligno recidivante con associato o meno un versamento pericardico.

In questi casi è possibile risolvere il problema (sono pazienti che soffrono di dispnea e rischiano il tamponamento cardiaco) con la pleurodesi e/o con la creazione di una comunicazione tra il pericardio e la pleura (finestra pericardio-pleurica).

 

5.2-Chemioterapia

La Chemioterapia è effettuabile in sede, presso il Day Hospital.

Per ciascuno schema di chemioterapia saranno precisati:

- i criteri di selezione dei pazienti

- modalità e tempi di somministrazione dei farmaci

- modalità di modificazione delle dosi

- effetti collaterali attesi del trattamento

- terapia di supporto e/o antiemetica da associare

 

5.3- Radioterapia

La Radioterapia è una prestazione esterna all'Ospedale e viene concordata con il referente dell'Istituto di Radioterapia dell'Università di Firenze.

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6- Microcitoma (SCLC).

Il microcitoma da un punto di vista biologico è caratterizzato da alta malignità, da una rapida crescita, da una veloce disseminazione e infine da una notevole sensibilità ai farmaci antiblastici.

La fase diagnostica e di stadiazione clinica è la stessa dei tumori non microcitoma.

Per quanto riguarda gli obiettivi del trattamento dei pazienti con microcitoma polmonare è opportuno distinguerli in relazione al più importante fattore di prognosi che è l'estensione di malattia.

Nella malattia limitata il trattamento dovrebbe mirare:

1) al raggiungimento della remissione completa;

2) ad agire sulle sedi più frequentemente oggetto di recidiva o metastasi (il 70-80% dei pazienti recidiva a livello intratoracico, il 20% circa presenta metastasi al SNC);

3) a prolungare la risposta completa mirando alla possibile "guarigione" attraverso o una terapia di mantenimento o una intensificazione della terapia in atto.

Nella malattia estesa l'obiettivo è necessariamente più modesto e la terapia dovrebbe mirare a:

1) il raggiungimento della risposta completa che comunque è presupposto di una prognosi migliore;

2) in caso di risposta sub-completa, a mantenere la risposta ottenuta il più a lungo possibile.

Un discreto numero di agenti chemioterapici possiede una significativa attività antineoplastica nel trattamento del microcitoma polmonare.

Agenti singoli raramente inducono remissioni complete ed il loro impatto sulla sopravvivenza è in ogni caso modesto.

Con l'introduzione della polichemioterapia al contrario, le percentuali di risposta e sopravvivenza sono considerevolmente aumentate.

Combinazioni a 2-3 o 4 farmaci producono una risposta obiettiva nel 75-95% dei casi in malattia limitata.

Approssimativamente il 50% raggiunge una risposta clinica completa.

Attualmente la mediana di sopravvivenza è in un range tra 11 e 14 mesi.Circa 15% dei pazienti ottengono una sopravvivenza a lungo termine maggiore di 2 anni.

I risultati della terapia nella malattia estesa sono meno incoraggianti: solo circa il 20% raggiunge una risposta completa.Il tempo di sopravvivenza mediana rimane tra 7 e 9 mesi.

 

Terapia della malattia limitata.

L'obiettivo primario deve essere quello di ottenere la risposta completa.

Nello stadio I: chirurgia + chemioterapia/radioterapia

E' opportuno utilizzare una chemioterapia con farmaci sicuramente attivi in combinazioni ampiamente sperimentate.Non è certa l'utilità di proseguire la chemioterapia per oltre 6 cicli, mentre è molto probabile che una terapia più lunga sia gravata da seria tossicità.

Sembra giustificato ricorrere alla radioterapia toracica anche nei pazienti non rispondenti alla chemioterapia.

 

Terapia della malattia estesa.

Non essendo quasi mai possibile il traguardo della remissione completa, occorre tenere in massima considerazione il rispetto della qualità di vita dei pazienti.

Stadio II, III/a, III/b, IV: chemioterapia/radioterapia.

Nell'approccio terapeutico convenzionale si può suggerire di trattare questi pazienti con chemioterapia attiva verificandone l'efficacia in tempi non lunghi, con lo scopo di non proseguire inutilmente il trattamento intrapreso.L'uso della radioterapia va limitato a scopo palliativo in sedi strategicamente importanti.

 

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7 Chirurgia delle Metastasi Polmonari.

 

Il riscontro di metastasi polmonari è interpretato come segno di una neoplasia maligna disseminata ed incontrollabile e quindi preludio ad un decesso in breve tempo.
Il 30-40% dei pazienti affetti da neoplasie maligne sviluppano,nella storia naturale della malattia,metastasi polmonari; nel 20 % dei casi esse sono limitate ai polmoni e quindi passibili di trattamento chirurgico efficace.

In alcuni casi sono state resecate metastasi singole;in altri sono state resecate in un unico tempo metastasi plurime bilaterali ed una piccola frazione è stata sottoposta a resezioni reiterate di nuove metastasi polmonari a variabile distanza di tempo.
Le metastasi polmonari di:

-adenocarcinoma del grosso intestino
-osteosarcoma
-sarcoma dei tessuti molli
-carcinoma renale
-carcinoma mammario
-teratocarcinoma testicolare
-carcinoma testicolare
-melanoma


sono operabili in pazienti selezionati.

Le condizioni di base che permettono la exeresi delle metastasi polmonari sono:

-neoplasia primitiva controllata o controllabile;
-assenza di metastasi extra-polmonari;
-metastasi resecabili;
-accettabile rischio operatorio;
-assenza di efficaci terapie non chirurgiche.


Gli interventi chirurgici variano ( a seconda del tipo istologico e del numero delle metastasi) ) dalla resezione atipica alla lobectomia,alla pneumonectomia con associata o meno la linfoadenectomia (nel caso di adenocarcinoma sospetto primitivo).

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8- Bibliografia.

FONICAP:
"Il carcinoma del polmone", protocolli di studio. 1992.

Registro Tumori Toscano
"Incidenza e mortalità per tumori nella provincia di Firenze, 1985-87"
Quaderni di Oncologia-4

Current Problems in Cancer
"Non Small Cell Lung Cancer"
Part I, Part II
vol XV, no.2, March/April 1991

Mountain C.F.
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Vecchioni R.,Zardini C.,Polato R., et alii:
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J. Rosai, Ackerman's Surgical pathology.
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Morandi U.,Stefani A,Urgese A.L.,Ruggiero C.,Paci M.,Lodi R.:
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